Reuma en de genen achter een ontspoorde afweer

Sommige vormen van reuma ontstaan door een overactief immuunsysteem. Genomicsonderzoek heeft belangrijke risicofactoren in kaart gebracht en helpt bij het kiezen van de therapie.

Prof .dr. Tom Huizinga probeert ontstekingsreuma te begrijpen, om zo tot een betere behandeling te komen. Dat onderzoek draait om uitsplitsen, categoriseren. Steeds beter tot de kern komen, zegt Huizinga. Het begint heel pragmatisch, in de kliniek, met het omschrijven van mensen met gewrichtsproblemen. Die problemen kunnen ontstaan door een trauma, door slijtage of door ontstekingsreacties. De laatste categorie is reumatoïde artritis afgekort RA, en dat vormt het onderzoeksveld van Huizinga.

Huizinga: 'Eigenlijk is ook reumatoïde artritis een verzamelnaam. Een van de dingen waar we heel trots op zijn, is dat we tegenwoordig dankzij de genomicsrevolutie twee duidelijke vormen van RA kunnen onderscheiden. Bij de één zijn er autoantistoffen aanwezig en bij de andere vorm niet. Dat verschil was al langer bekend, maar dankzij genomics weten we nu dat daar bepaalde genetische risicofactoren aan ten grondslag liggen. We hebben drie genen gevonden die wel bij ontstekingsreuma met autoantistoffen voorkomen, maar niet bij de andere vorm.'

 

 

Risicoprofiel

Autoantistoffen zijn gericht tegen lichaamseigen eiwitten en structuren. Normaal gesproken weet het afweersysteem daar haarfijn onderscheid tussen te maken. Zo kan het agressief reageren tegen een virus, terwijl de eigen cellen ongemoeid worden gelaten. Maar soms vergist het lichaam zich, bijvoorbeeld bij ontstekingsreuma. In dat geval maakt het lichaam antistoffen tegen een gemodificeerd (gecitrullineerd) aminozuur, dat op tal van plaatsen voorkomt in het lichaam. Waarom dat gebeurt is nog een raadsel.

 

Huizinga: 'Gezonde mensen hebben die structuur ook; het komt overal in je lichaam voor. Wij vroegen ons af in welk opzicht de mensen die afweerstoffen daartegen maken anders zijn. Zijn er genetische factoren die dat verschil kunnen verklaren? Na uitgebreid genetisch onderzoek vonden we een heel sterke associatie met een aantal genen. Zo zijn we op een genetisch risicoprofiel gekomen.'

 

Drie genen

De genen die een rol blijken te spelen in deze auto-immuun vorm van RA zijn HLA, IL-10, en PTPN22. Ondanks die weinig sprekende namen, spelen ze allemaal een duidelijke rol in de afweer. HLA staat centraal in de herkenning van zelf- en niet-zelf door het afweersysteem, HLA-eiwitten presenteren namelijk stukjes eiwit van virussen, bacteriën, en onderdelen van lichaamseigen cellen aan het afweersysteem. Iedereen heeft HLA- genen, maar mensen met RA hebben meer HLA-genen met een specifieke structuur, waardoor ze mogelijk eerder bepaalde lichaamseigen structuren aan zich binden.

PTPN22 bepaalt hoe gevoelig afweercellen (T-cellen) reageren op prikkels, vertelt Huizinga. 'Als T-cellen makkelijk geactiveerd worden, dan kan je je voorstellen dat ze makkelijker je eigen lichaam aanvallen. Wat vervolgens bleek is dat PTPN22 ook een risicofactor is voor type 1 suikerziekte, SLE, en nog een paar aandoeningen waar een auto-immuunreactie een rol in speelt. En dat is echt in de geest van het CMSB, dat dezelfde risicofactor bij uiteenlopende ziektes een rol speelt. Het blijkt een common denominator te zijn.'

IL-10 is een gen dat zorgt voor stimulatie van B-cellen die de autoantistoffen produceren. Bij patiënten met een erfelijk bepaalde aanleg om hogere IL10 spiegels te maken, vonden wij ook hogere concentraties van autoantistoffen tegen gecitrinulleerde antigenen. Vervolgens zagen we dat bij deze patiënten de gewrichten sneller stuk gingen.

 

Omgevingsfactoren

Ook blijkt uit onderzoek dat omgevingsfactoren en belangrijke rol spelen, en dan met name roken. 'HLA, PTPN22 en roken samen geven samen meer dan zestig keer meer risico op het krijgen van RA. Mensen die aan die drie factoren voldoen en RA hebben, lijden aan de ernstige vorm van de ziekte.'

 

Of we daarmee de belangrijkste oorzaken van deze vorm van RA in handen hebben, dat is volgens Huizinga een moeilijk te beantwoorden vraag. 'We hebben zeker nog niet alle genen gevonden. Ik denk dat we dertig tot veertig procent van de variatie uit de nu bekende genetische factoren kunnen begrijpen. Maar dat percentage hangt ook af van naar welke groep patiënten je kijkt.'

 

Nieuwe puzzels

Het onderzoek leidt tot opheldering van een deel van de risicofactoren in deelpopulatie van RA- patiënten. Want mensen met RA, die niet roken en niet de genetische risicofactoren hebben, zijn toch ziek. 'Blijkbaar is daar iets heel anders aan de hand. Dat is waarschijnlijk een heel andere ziekte.' Het onderzoek lost zo een deel van de puzzel op maar creëert tegelijkertijd weer een nieuwe deelpuzzel. 'Ik had niet anders verwacht', zegt Huizinga.'RA hadden we ooit heel pragmatisch gedefinieerd, het kan niet anders dan dat het een heterogene verzameling is van uiteenlopende ziektemechanismen.'

 

Maakt dat het zoeken naar behandelingen en medicijnen niet moeilijker? De populatie patiënten versplintert, ieder heeft zijn eigen behandeling nodig. Huizinga is er niet van onder de indruk, de natuur zit nu eenmaal zo in elkaar. 'Wat moet je anders? Het is een gegeven.'

 

Voorspellen

De variatie in genetische risicofactoren kan ook ten goede worden gebruikt om de werkzaamheid van therapieën te voorspellen.'We kunnen nu vrij goed voorspellen welke patiënt goed zal reageren op het meest gebruikte anti-reumamiddel methotrexaat. Die voorspelling doen we op grond van genen en klinische symptomen. Als je dat samen neemt. kunnen 89 procent van de variatie in reactie op de therapie tussen patiënten verklaren.'

 

Huizinga benadrukt dat genen alleen die voorspelling niet sluitend kunnen maken. De inschatting van de arts, de diagnose, is even belangrijk in het voorspellingsmodel. De DNA-chip kán de dokter domweg niet vervangen.