Alzheimer: ooit zeldzaam, nu volksziekte

Beetje bij beetje komen we meer te weten over het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Daarbij spelen genen een belangrijke rol.

Alzheimer is een ziekte die alleen al in Nederland honderdduizenden mensen treft. Doordat de functies van de hersenen geleidelijk uitvallen, zijn patiënten tot steeds minder in staat. Voor onderzoekers is het genezen of voorkomen van Alzheimer nog een brug te ver. Vooralsnog gaat het ze om het begrijpen van de mechanismen achter de ziekte en het voorspellen van het ziekteverloop. De ziekte openbaart zich meestal pas op latere leeftijd. Toch zijn er ook - zeldzame - vormen van Alzheimer die al rond je dertigste of veertigste levensjaar kunnen ontstaan.

Genetische achtergrond

Bij het ontstaan van Alzheimer speelt de genetische achtergrond een belangrijke rol. Zeker bij mensen die de ziekte vroeg krijgen zijn mutaties in het DNA aantoonbaar die verantwoordelijk zijn voor de ziekte. Bij patiënten die de ziekte op hun oude dag krijgen spelen verschillende factoren een rol. De ziekte ontstaat veelal door een samenspel van meerdere gevoeligheidsgenen en factoren als aderverkalking en hoge bloeddruk. De kans op Alzheimer is dan ook groter, wanneer iemand ook hart- en vaatziekten heeft.

Stapeling

Alzheimer is een zogenaamde stapelingsziekte. De symptomen ontstaan doordat een eiwit in grote hoeveelheden neerslaat in de bloedvaten van de hersenen. Die eiwitophopingen worden ook wel plaques genoemd en zijn op fotos van de hersenen bijvoorbeeld op MRI-scans - duidelijk te zien (figuur). Het eiwit dat zich opstapelt is het beta amyloid. Dat is een fragment van een groter eiwit (APP geheten) dat een functie heeft bij de groei van zenuwcellen. We kunnen dus niet zonder dit eiwit. Ook Parkinson, Huntinton en de ziekte van Creutzfeldt Jacob zijn stapelingsziekten, met dat verschil dat bij elk ziekte zich weer een ander eiwit ophoopt in het hersenweefsel.

Mutaties

Bij patiënten met Alzheimer op jeugdige leeftijd worden veelal mutaties gevonden in het gen voor het APP-eiwit of in een van de genen die betrokken zijn bij het afsplitsen van het beta-amyloid fragment dat zich opstapelt in de hersenen. Als het daar mis gaat dan ontstaat een verkeerd eiwit, dat de plaques vormt. Dit type mutaties zijn veelal dominant; dat wil zeggen dat als je mutatie erft van je ene ouder, het gezonde gen dat je erft van je andere ouder niet voor de fout compenseren. "Bij patiënten die op oudere leeftijd Alzheimer krijgen zijn ook mutaties in het spel, maar dan niet in de genen die direct betrokken zijn bij de aanmaak van beta amyloid", aldus Cock van Duijn, hoogleraar Genetische Epidemiologie aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. "Op oudere leeftijd gaat het vaak om mutaties in het erfelijk materiaal die geen groot effect hebben op het ziekte proces maar juist om kleine subtiele afwijkingen die pas zeer laat in het leven tot problemen leiden in combinatie met andere risicofactoren. Iemand met een verhoogde kans op hoge bloedruk, heeft ook meer kans op Alzheimer."

Evolutie

Hoe gek het ook klinkt, maar het ziekte proces zoals dat zich afspeelt bij de ziekte van Alzheimer heeft waarschijnlijk een functie in het lichaam. "Mogelijk stapelen de hersencellen het beta-amyloid op tussen de cellen om zich te weren tegen de nadelige effecten van deze foute vorm van het eiwit. Die tijdelijke oplossing werkt in eerste instantie redelijk goed, maar wreekt zich op hoge leeftijd", aldus Van Duijn. "Het is alsof je voortdurend papiertjes en ander afval in een prullenmand gooit. Dat gaat lang goed, totdat de prullenmand vol is. Als hij niet geleegd wordt, loopt hij over. Dat is mogelijk het cruciale probleem voor de hersencellen: ze stapelen foute eiwitten in de afvalbak maar het lukt niet om de afvalbak buiten de cel te legen. Op den duur wordt de oplossing het probleem." In het licht van de evolutie is het niet vreemd dat Alzheimer een erfelijke ziekte is die veel voorkomt. Mensen hebben zich, voor die de ziekte ontstaat, al lang voortgeplant en hun kinderen staan op eigen benen. Ziekte op hoge leeftijd brengt het nageslacht dus niet in gevaar. Het is ook niet zo vreemd dat een erfelijke ziekte plots epidemische vormen aanneemt. Er waren vroeger maar weinig mensen die oud genoeg werden om Alzheimer te krijgen. Nu we met z'n allen gemiddeld 80 jaar worden is Alzheimer verworden tot een volksziekte.

Onderzoek in Rucphen en Rotterdam

Van Duijn en collegas zijn nu naarstig op zoek naar genen en mutaties daarin - die te maken hebben met Alzheimer. Dat doen ze op twee manieren. Ze onderzoeken bewoners van het Brabantse dorp Rucphen en in de stad Rotterdam. Het onderzoek in Brabant is veelal familieonderzoek. Omdat er een beperkt aantal voorouder in Brabant zijn, betekent dat de variatie in genetische achtergrond beperkt van omvang is en daarom goed te onderzoeken in families. Zodra er genen aanwezig zijn die een grote kans op Alzheimer geven, kunnen die relatief gemakkelijk worden aangetoond in het onderzoek in Rotterdam. In Rotterdam wordt al jaren een groep van 8000 mensen van 55 jaar en ouder vervolgd in de tijd om na te gaan wie dement wordt.

Het genetisch onderzoek naar complexe ziekten als de ziekte van Alzheimer neemt een grote vlucht. De moderne methode van onderzoek is de microarray met daarop 300.000 tot 500.000 verschillende genetische variaties - zogenaamde SNIPs, genetische vlaggetjes die over het gehele genoom verspreid zijn. Wanneer bepaalde SNIPs vaker voorkomen bij Alzheimer patiënten kijken de onderzoekers of welke genen er in de buurt zitten van de SNIP. Daarvan worden vervolgens de sequenties bepaald, in de hoop dat er een afwijkende mutatie tussen zit. Van Duijn: "We weten nu dat er op de chromosoomen 3 een mutatie moet liggen die verband houden met Alzheimer. Wij, onderzoekers, leven nu in de leukste periode van de genetica. De beschikbaarheid van technieken vormt niet langer de beperkende factor voor genetisch onderzoek, maar de beschikbare onderzoekers en middelen."

"Onze aanpak bestaat uit een combinatie van technieken. We zoeken niet alleen naar genen, maar we maken ook MRI-scans van de hersenen van patiënten en bepalen het abeta eiwit in het bloed. Uiteindelijk willen we de combinatie van technieken gebruiken om de kans op de ziekte van Alzheimer te voorspellen." Ondanks de afwezigheid van een behandeling voor de ziekte willen veel mensen dat toch weten. "Mensen willen van te voren zaken als euthanasie geregeld hebben" zegt Cock van Duijn. Preventie van Alzheimer is nu heel beperkt mogelijk, door je bloedruk op peil te houden op middelbare leeftijd of door niet te roken. In veel opzicht is de preventie van de ziekte verweven met die van aderverkalking en hart en vaatziekten. Er is een grote overlap in risico factoren. Genezing van Alzheimer is nog niet aan de orde. "Daarvoor is het noodzakelijk dat we het mechanisme achter Alzheimer ophelderen en dat leren we nu kennen."

Tip-a-friend