Op zoek naar de achilleshiel van een kankercel
Kankercellen de opdracht geven om zichzelf te doden terwijl gezonde cellen intact blijven. Dat klinkt als luchtfietserij, maar met behulp van een RNA-truc zou dit wellicht kunnen lukken.
Een groot probleem bij de behandeling van kanker is dat de meeste medicijnen niet alleen giftig zijn voor kankercellen, maar ook voor andere sneldelende cellen in het lichaam. Als gevolg daarvan treden vaak vervelende bijverschijnselen op. Daarom zijn onderzoekers koortsachtig op zoek naar medicijnen die alleen kankercellen aanpakken en de normale lichaamscellen met rust laten.
De meest effectieve manier om kanker te behandelen is de tumor chirurgisch te verwijderen. Vaak is het echter onmogelijk om alle kankercellen weg te halen, bijvoorbeeld als de tumor op een lastige plaats zit of al is uitgezaaid. Dan wordt er meestal bestraald en een chemokuur gegeven. Helaas zijn deze medicijnen erg giftig en doden naast kankercellen ook andere cellen in het lichaam, zoals de sneldelende cellen in de haarzakjes en de binnenkant van de darm. De patiënt verliest daardoor het haar en voelt zich erg ziek. Zou het voor patiënten niet fantastisch zijn als je de achilleshiel van kankercellen zou kunnen vinden zodat je ze op hun zwakke plek kan aanpakken zonder dat gezonde lichaamscellen geraakt worden? Maar hoe vind je zon achilleshiel en welke pijl schiet je erop af?
De eerste pijlen
Bij een klein aantal kankers zijn inmiddels fouten in het DNA van de tumorcellen gevonden die doelgericht aangepakt kunnen worden. Hierdoor is de behandeling enorm verbeterd. Voorbeelden zijn de geneesmiddelen imatinib (Gleevec®) bij een bepaalde bloedkanker en sommige darmtumoren, en trastuzumab (Herceptin®) bij bepaalde borsttumoren.
In deze gevallen wordt de pijl direct op het doel afgeschoten; beide medicijnen remmen heel gericht het genproduct (het verkeerde eiwit) dat verantwoordelijk is voor de instandhouding van de tumor. Deze aanpak werkt prima, maar jammer genoeg is van de meeste tumoren de achilleshiel nog niet bekend. Om toch de broodnodige gerichte therapieën voor de vele verschillende tumoren te kunnen ontwikkelen moeten kankeronderzoekers daarom een truc bedenken om de zwakke plek van ieder te ontdekken en zo kankercellen specifiek te doden.
'Synthetisch celdood'
Zo’n truc is in 1997 bedacht door twee Amerikaanse onderzoekers. Leland Hartwell en Stephen Friend redeneerden dat je op zoek moet naar genen waarvan uitschakeling alleen tot de dood van een cel leidt als er in die cel al een mutatie aanwezig is die vaak gevonden wordt in tumoren, bijvoorbeeld een mutatie in het tumorsupressor-gen p53.
In de wetenschap wordt dit een synthetisch dodelijke interactie tussen twee genen genoemd: een mutatie in gen X is op zichzelf niet dodelijk voor een cel, een mutatie in gen p53 ook niet, maar de combinatie van de twee mutaties zorgt er voor dat de cel sterft. Dat komt omdat de producten van beide genen (de eiwitten) op een of ander manier een samenwerking aangaan die voor het overleven van de cel noodzakelijk is. Stel nou dat je zo’n gen X kan vinden en je kan er specifieke remmers tegen maken, dan zijn deze remmers alleen giftig voor cellen met een p53 mutatie (kankercellen) en niet voor alle andere cellen in het lichaam. Het gen X is dus een echte achilleshiel van zo’n kankercel, maar enkel maar omdat de kankercel al een tweede zwakke plek heeft, namelijk de p53 mutatie. Slim bedacht, deze truc, maar hoe vind je nu zon gen X? Daarvoor is een tweede truc nodig.
RNA interferentie
In 1998 ontdekten de Amerikaanse onderzoekers Andrew Fire en Craig Mello dat je een gen specifiek kan uitschakelen door cellen bloot te stellen aan korte stukjes RNA. Deze short interfering RNAs (siRNAs) remmen de activiteit van genen door aan boodschapper RNA (mRNA) met een passende nucleotiden volgorde te binden en daarmee de vertaling van het mRNA tot eiwit te remmen. Deze ontdekking was zo belangrijk dat ze daarvoor in 2006 de Nobel Prijs ontvingen. Het proces dat zij ontdekten wordt RNA interferentie (RNAi) genoemd en al snel bleek dat het een natuurlijke manier is waarop de activiteit van genen in verschillende organismen geregeld wordt, bijvoorbeeld tijdens de embryonale ontwikkeling.
- De robots van het Nederlands Kanker Instituut (NKI) die worden gebruikt om op grote schaal genen te inactiveren door middel van RNA interferentie. Het NKI heeft een verzameling van 21.000 siRNAs die elk een van de 21.000 menselijke genen uitschakelen. De robot kan die siRNAs een voor een in een minuscuul schaaltje gevuld met kankercellen brengen. Vervolgens kan de robot ook kijken of er cellen in dat schaaltje doodgaan. Om de robot het leven makkelijk te maken worden de kankercellen aangeboden in plaatjes waarin 384 kleine kuipjes zitten; in elk kuipje zitten een paar duizend tumorcellen.
RNAi truc
Deze RNAi truc is zeer geschikt om in kankercellen de achilleshiel, het onbekende gen X te vinden. Dr. René Bernards en zijn collegas in het Nederlands Kanker Instituut hebben een bibliotheek gemaakt van siRNAs gericht tegen wel 21.000 verschillende menselijk genen. Die verzameling van siRNAs willen Bernards en zijn collegas gebruiken om in gekweekte kankercellen met een p53-mutatie al die duizenden genen uit te schakelen en wel zo dat in iedere kankercel maar een van die genen wordt geraakt. De kans dat je het onbekende gen X een keer raakt is dan erg groot. De kankercellen waarin dat gebeurt, zijn te herkennen onder de microscoop doordat ze eruit zien alsof ze dood gaan. Immers, we zijn op zoek naar het onbekende gen X dat na uitschakeling in kankercellen met een p53 mutatie leidt tot celdood. Het begin van celdood is te herkennen door speciale moleculaire merkers van apoptose (=geprogrammeerde celdood) op de cellen los te laten. De bijna dode cellen zijn vervolgens een voor een met fijne technieken uit het kweekbakje te verwijderen. Daarna wordt het oorspronkelijk ingebrachte siRNA uit ieder van de cellen geïsoleerd en de nucleotiden volgorde daarvan bepaald.
Achilleshiel ontmaskerd
Je kent nu de nucleotiden volgorde van het remmende siRNA. Omdat de nucleotiden volgorde van het siRNA precies moet passen op het mRNA van gen X (anders kan siRNA de vertaling van mRNA niet remmen) weet je dus ook de nucleotiden volgorde van het mRNA van gen X. En omdat die weer precies past op de nucleotiden volgorde in het DNA van gen X heb je daarmee de nucleotiden volgorde van het onbekende gen X gevonden. Met deze volgorde kan je vervolgens met computers in hele grote databestanden opzoeken hoe het eiwit waarvoor gen X codeert eruit zal zien. Een daarmee is de achilleshiel van de kankercel gevonden. Als laatste stap is het mogelijk via computersimulaties een stof te ontwikkelen die dat eiwit remt. En daarmee is dan ook de pijl gevonden waarmee de kankercel dodelijk verwond kan worden. Dit lijkt een ingewikkelde omweg met veel technische hoogstandjes, maar het is wel een veelbelovende aanpak die naar verwachting nieuwe mogelijkheden biedt om in de toekomst medicijnen te ontwikkelen die echt alleen kankercellen aanpakken. Een enorme uitdaging voor René Bernards en zijn collegas. De tijd zal leren of het ze lukt; laten we voor alle kankerpatiënten hopen van wel.
