Therapie Huntington nog ver weg

De erfelijke ziekte van Hungtington geeft steeds meer van zijn geheimen prijs. Onderzoekers zien ook al mogelijkheden voor behandeling. Maar de dag dat patiënten genezen kunnen worden is voorlopig nog niet in zicht. Een beetje hoop is er wel.

De ziekte van Huntington, dat krijg je of dat krijg je niet, zo was lang de gedachte. Oorzaak, een foute variant van een gen, gekregen van vader of moeder. Maar van de mensen met een erfelijke aanleg voor de hersenziekte krijgen sommigen het al op jonge leeftijd, anderen pas later of zelfs niet. Symptomen kunnen iets verlicht worden maar behandeling van de oorzaak, het afsterven van weefsel in een deel van de hersenen, bestaat nog niet.

Nadat de eerste symptomen van de ziekte van Huntington zich voordoen, leven patiënten nog 15-20 jaar, terwijl ze geleidelijk aan een aantal functies verliezen, zoals motoriek en denkvermogen. Ook kan hun persoonlijkheid veranderen. De kinderen van een vader of moeder met de ziekte hebben 50% kans om de ziekte ook te krijgen; daarmee erft het gen dominant over. Deze kinderen kunnen zich hierop vanaf achttienjarige leeftijd laten testen.

 

 

Huntingtine

De ziekte gaat gepaard met ophoping van het eiwit huntingtine in bepaalde zenuwcellen in een deel van de hersenen, de nucleus caudatus. Dit deel is betrokken bij de coördinatie van beweging, maar ook bij verschillende cognitieve functies. Huntingtine is een eiwit dat we allemaal hebben en dat belangrijke functies vervult in de cellen van de hersenen maar ook elders in het lichaam. Als het gen voor dit eiwit gemuteerd is, gaat het mis. De zenuwcellen breken een deel van het veranderde eiwit in stukken. Een van de afgesplitste eiwitdelen is giftig voor de zenuwcellen en is waarschijnlijk de oorzaak van het afsterven ervan. De huntingtine-eiwitten hopen zich ook op in de cellen en zijn als aggregaten zichtbaar onder het microscoop.

 

Aanknopingspunten voor therapie

"Mogelijk is het opeenhopen van het eiwit een reactie van de cellen om het vrijkomen van het giftige deel van huntingtine te neutraliseren", zegt Willeke van Roon, Huntingtononderzoeker bij het Leids Universitair Medisch Centrum. Dat huntingtine levert ook aanknopingspunten voor onderzoek naar een behandeling. "Je zou kunnen proberen om het klieven van het eiwit te voorkomen. Daarmee wordt het afsplitsen van het giftige deel tegengegaan. Een tweede mogelijkheid is om de ophoping van het toxische eiwit te bevorderen."

Een derde aangrijpingspunt is het beïnvloeden van de activiteit van het (foute) gen voor huntingtine. Het is de vraag of je de activiteit van dit gen helemaal moet uitschakelen, want het heeft mogelijk ook essentiële functies. Maar het gen is cruciaal voor de ziekte, zo bleek uit onderzoek in genetisch gemodificeerde muizen die waren voorzien van een aan- en uitschakelbaar gen voor het veranderde huntingtine. Willeke: "Bij muizen die de ziekte ontwikkelen leidt het uitschakelen van het gemuteerde gen tot een omkering van de ziekte. De onderzoekers zagen hoe de ophopingen van het eiwit verdwenen. Op een gegeven moment echter - in een vergevorderd stadium van de ziekte - kon de ziekte niet meer worden geremd door het gen uit te schakelen. Voor jonge mensen die recent hebben ontdekt dat zij straks Huntington zullen krijgen zijn deze resultaten hoopvol; als er over een aantal jaren een behandeling gevonden wordt, dan kan het ziekteproces wellicht nog worden omgekeerd."

 

modifier genen

Het eiwit huntingtine bevat van nature een aantal aminozuren glutamine op een rijtje. Zijn het er minder dan 36, dan is er niets aan de hand. Zijn het er 40 of meer dan krijgt iemand de ziekte geheid, waarschijnlijk tussen zijn 40^e en 50^e jaar. Bij iemand met een groot aantal glutamines, bijvoorbeeld meer dan 50, kan Huntington al voor het 20^e levensjaar optreden. Bij 36-39 ligt een grijs gebied. Sommige mensen in deze groep zullen de ziekte wel krijgen en sommige niet, om nog onduidelijke redenen. In ieder geval bepaalt nooit alleen het aantal glutamines, wanneer de eerste symptomen zich openbaren en hoe erg het ziekteverloop zal zijn. Waarschijnlijk zijn daar ook nog andere genen bij betrokken. Van deze zogenaamde modifier genen zijn er een aantal bekend, maar er bestaat onder wetenschappers geen overeenstemming over het belang van de verschillende genen.

 

Stapelingziekten

Huntington behoort tot een familie van polyglutamineziekten, erfelijke ziekten waarbij zich een eiwit ophoopt, dat een te lange serie glutamines bevat. Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Kennedy en SCA17. Bij deze ziektes worden de hersenen aangetast en lijken de mechanismen die de ziekte veroorzaken sterk op elkaar. Kennis over de ene ziekte kan van belang zijn voor de andere. "Zo blijkt het eiwit dat zich bij SCA17 in hersencellen ophoopt, bij Huntington patiënten te binden aan huntingtine," zegt Willeke van Roon. "Er zijn ook hersenziekten waarbij zich een eiwit ophoopt, zonder een lange keten van glutamines. De bekendste daarvan is Alzheimer. De kennis over het mechanisme achter Alzheimer kan weer wel waardevolle inzichten opleveren voor het Huntingtononderzoek en omgekeerd."

 

Mensenhersenen en muizencellen

Voor haar komst naar Leiden werkte Van Roon tien jaar in Nieuw-Zeeland. Ze deed daar veel onderzoek aan de hersenen van overleden Huntington patiënten. In Leiden richt ze zich meer op het werken met cellijnen van ratten, voorzien van het veranderde menselijke gen voor huntingtine. In die cellijnen is goed te volgen welke genen nog meer betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Bijkomend voordeel: in de cellen speelt zich het ziekteproces binnen enkele dagen af. Dat onderzoek combineert ze met hersenonderzoek. Wanneer we actieve genen en eiwitten vinden in de cellijnen, willen we controleren of we dit eiwit ook in hersenenweefsel van overleden patiënten aantreffen. En andersom, wanneer we in de hersenen een eiwit vinden dat bijvoorbeeld bindt aan de ophopingen, willen we uitzoeken wat voor rol het speelt in de rattencellen.

 

Biomarkers zoeken

Stel, iemand vindt een mogelijk middel tegen Huntington, waar kijk je naar als het in mensen getest wordt? Het ziekteverloop duurt jaren, ook een eventuele omkering van de ziekte kan lang duren. Van Roon: "Daarom zoeken we naar allerlei eiwitten in het bloed die een graadmeter zijn voor de situatie van de patiënt. Als we dan zon eiwit gevonden hebben, dan is de volgende stap het uitzoeken van de mechanismen in de cel die met dit eiwit verband houden."

 

Therapie

Er zijn wel klinische proeven met enig succes, maar die pakken nog niet de kern van het probleem aan; we weten nog niet precies wat de belangrijkste stappen zijn in het ontstaan van het giftige eiwit. "Nu is het meer dweilen met de kraan open", stelt Willeke van Roon. "Het zal nog minstens vijf jaar duren voordat we op het spoor zijn van een therapie die de ziekte bij de bron aanpakt en echt hoop biedt op een grote verbetering voor patiënten."