De muis: proefdier bij uitstek

Muizen lijken in genetisch opzicht meer op de mens dan je op grond van het uiterlijk zou denken. In de vorige eeuw heeft de huismuis zich dan ook ontwikkeld tot hét proefdier in biomedisch onderzoek. In 2006 werd bijna de helft van het totaal aantal dierproeven in Nederland gedaan met muizen. Al bijna 100 jaar gebruiken onderzoekers genetisch zuivere muizen als model voor de mens.

De eerste muizenstam

In 1907 nam Little het muizenwerk van Castle over. Little was ervan overtuigd dat je genetisch zuivere muizenstammen nodig hebt om onderzoek naar erfelijkheid te doen. Daarvoor maakte hij inteeltstammen. Hij liet broertjes en zusjes, die dezelfde vachtkleur hadden, in opeenvolgende generaties steeds met elkaar paren. In 1911 had Little op deze manier zijn eerste genetisch zuivere muizenstam ontwikkeld. Dat betekent dat er vrijwel geen genetische verschillen zijn tussen die muizen: hun DNA ziet er bijna hetzelfde uit. Ook zijn bij deze muizen beide kopieën van elk gen gelijk. Dat noemen we homozygoot.

Al snel bleek dat muizen van de inteeltstammen vaak spontaan kanker ontwikkelen. Later onderzoek van Little toonde aan dat dat kwam doordat de inteeltmuizen altijd twee dezelfde kopieën hebben van elk gen, iets dat in de natuur vrijwel nooit voorkomt. Vanaf dat moment gebruiken onderzoekers de muis onder andere als model om kanker beter te begrijpen. Met sponsorgeld van de auto-industrie richtte Little in 1929 The Jackson Laboratory op met als doel het fokken van verschillende muizenstammen. Vier jaar later begon dit non-profit bedrijf muizen te verkopen aan andere laboratoria. In 2007 verscheepte het maar liefst 2,4 miljoen muizen naar 16.000 onderzoekers in 53 landen.

Erfelijkheid en de muis

In 1866 ontrafelde Gregor Mendel, zonder het zelf helemaal te begrijpen, de basisprincipes van de erfelijkheid dankzij vele duizenden experimenten met erwten. Met zijn experimenten toonde hij aan dat de nakomelingen van de erwtenplant altijd in een bepaalde verhouding geel en groen zijn. Hij begreep de precieze werking van erfelijke informatieoverdracht nog niet omdat genen nog onbekend waren. Maar hij wist wel dat er zich binnenin de plant iets moest afspelen, omdat er bij zijn kruisingsexperimenten in het uiterlijk (het fenotype) duidelijk dingen veranderden. Zijn resultaten bleven jaren onopgemerkt tot aan het begin van de vorige eeuw zijn werk werd herontdekt. Clarence Cook Little studeerde in diezelfde tijd biologie in de VS en was student bij professor William E. Castle. Castle wilde experimenten met dieren doen om de principes van erfelijkheid te kunnen begrijpen. Voor die experimenten gebruikte hij muizen die gefokt werden op een speciale muizenboerderij. Muizen zijn zeer geschikt voor erfelijkheidsonderzoek. Ze zijn klein, vrij tam, makkelijk te verzorgen, ze eten weinig en zijn daarom goedkoop om te houden. Bovendien planten ze zich vrij snel voort: tien weken na de geboorte zijn ze geslachtsrijp en 19 dagen na de bevruchting staat de volgende generatie muizen alweer klaar.

Zuiver

Net als alle andere stoffen, instrumenten en apparaten in het laboratorium, heeft een onderzoeker het liefst dat ook de proefdieren zuiver zijn. Als je in een experiment muizen met verschillende genetische achtergronden gebruikt, is het vrijwel onmogelijk conclusies te trekken. Je weet immers niet of verschillende resultaten het gevolg zijn van verschillende behandelingen of van verschillen in genetische achtergrond. Als je het experiment herhaalt, kan het gebeuren dat je totaal andere resultaten krijgt. De inteeltstammen bieden hierin uitkomst. Elke inteeltstam heeft zijn eigen genetische achtergrond en muizen van een inteeltstam van dezelfde of opeenvolgende generaties zijn genetisch vrijwel identiek. Hierdoor kan je muizen van dezelfde inteeltstam keer op keer voor je experimenten gebruiken. Als je het experiment nog een keer uitvoert kun je de resultaten gewoon vergelijken met die van de vorige keer.

Muizen lijken op ons

Muizen zijn ook populair onder onderzoekers omdat de muis net als de mens een zoogdier is en in genetisch opzicht sterk overeenkomt met de mens. Van ongeveer 99,5 procent van alle muizengenen bestaan in de mens vergelijkbare genen. Alleen liggen veel genen van de muis niet op dezelfde chromosomen als bij de mens. Toch ligt, verspreid over de chromosomen, ongeveer 90 procent van de genen van de muis in vrijwel dezelfde volgorde als bij de mens. Zo’n vijf procent van de volgorde van de nucleotides (A, C, G en T) in het DNA van de muis is zelfs gelijk aan het DNA van de mens. De biologische processen die in het lichaam van de muis plaatsvinden, lijken ook behoorlijk op die van de mens.

Voor onderzoekers is het relatief eenvoudig om het erfelijk materiaal van de muis te veranderen en te bestuderen. Zo kunnen we sinds de jaren 80 van de vorige eeuw gericht een gen in een muis uitschakelen en zo de functie van dat gen onderzoeken. Dit worden knock-out muizen genoemd. Het was mogelijk dit soort muizen te maken doordat het in 1981 was gelukt om stamcellen uit muizenembryo’s te kweken. In 2007 kregen de pioniers van de knock-out techniek de Nobelprijs voor Geneeskunde.

Tip-a-friend