De mens als proefdier
Per jaar worden vele duizenden potentiële medicijnen ontwikkeld. Uiteindelijk komt maar één op de tienduizend hiervan op de markt. Voordat een medicijn op de markt komt, moet eerst een lang traject van tests doorlopen worden: tests op cellen en dieren, maar ook op de mens. Het moet zeker zijn dat het medicijn werkt en of bijwerkingen optreden. Vroeg of laat is de mens dus ook proefdier.
Richtlijnen
In de Middeleeuwen schreven enkele wetenschappers richtlijnen voor het doen van onderzoek naar geneesmiddelen bij de mens. Ze beschreven hoe het onderzoek uitgevoerd moet worden, maar ook waarom. Eén van die richtlijnen was: Het experiment moet gedaan worden met het menselijk lichaam, want het uittesten van een medicijn op een paard of een leeuw hoeft niets te zeggen over het effect op de mens. Blijkbaar zag men toen al in dat het testen van medicijnen op dieren alleen niet genoeg is. Deze en de overige richtlijnen vormen nog steeds de basis voor het moderne geneesmiddelenonderzoek bij de mens.
Het eerste experiment
- Lind deed in 1747 als eerste een systematisch uitgevoerd geneesmiddelenonderzoek. Ilustratie: Office of Medical History
In 1747 deed de Britse arts James Lind een experiment met matrozen van de Britse marine die aan scheurbuik leden. Zijn hypothese was dat scheurbuik verdreven kon worden door het eten of drinken van zure dingen. Hij nam zes groepen van elk twee matrozen met scheurbuik en gaf elke groep iets zuurs waarvan Lind dacht dat het misschien zou werken. De groep die limoenen en sinaasappels kreeg, knapte binnen een week helemaal op. Dit experiment staat bekend als het eerste systematisch uitgevoerde geneesmiddelenonderzoek bij mensen. Hoewel Lind vanaf dat moment de Britse marine adviseerde om matrozen standaard citrusvruchten te laten eten, duurde het nog veertig jaar voordat de krijgsmacht zijn advies opvolgde.
Klinische test
Een onderzoek waar een nieuw geneesmiddel uitvoerig op patiënten wordt getest, heet een klinische test. Een dergelijke test is nodig om zeker te weten dat een medicijn ook daadwerkelijk geneest en schade aanricht in het menselijke lichaam. Aan een klinische test doen altijd alleen vrijwilligers mee die zelf toestemming hebben gegeven. Patiënten geven dus zelf aan of ze meedoen.
Niet iedere klinische test is hetzelfde. Een test kan ingezet worden om een nieuw medicijn of behandelmethode uit te proberen, maar ook om de werking van een middel ter voorkoming van een ziekte (denk aan vaccins) testen of om te bepalen op welke manier een ziekte het beste vastgesteld kan worden (diagnose). In een klinische test kan ook worden bekeken hoe effectief het screenen van de bevolking op bepaalde volksziektes (zoals borstkanker) is of hoe chronisch zieken het beste geholpen kunnen worden.
Meerdere fases
- In het geneesmiddelenonderzoek worden nieuwe medicijnen altijd op gezonde vrijwilligers getest. In Nederland gebeurt dat onder andere bij het Centre for Human Drug Research in Leiden en PRA International in Zuidlaren. Foto: PRA International
Aan het begin van medicijnontwikkeling staat het onderzoek in het laboratorium. Met cellen en weefsels, maar ook met computers, wordt een nieuw potentieel medicijn ontdekt en onderzocht. Ziet dit er veelbelovend uit, dan wordt het medicijn getest op kleine dieren zoals muizen, ratten, cavia’s en konijnen. Bij sommige medicijnen zijn testen op grotere dieren zoals varkens, honden en apen nodig.
Geneesmiddelen moeten volgens de wet eerst op dieren getest zijn voordat ze door mensen gebruikt mogen worden. In deze fase valt 80 procent van de potentiële medicijnen af, omdat bijvoorbeeld blijkt dat ze niet werken, te ernstige bijwerkingen hebben of te giftig zijn.
Doorstaat een medicijn de diertesten dan kan het medicijn op de mens getest worden. Dat gebeurt in vier fases.
Fase 1: Het begint met de vraag: is het medicijn veilig voor mensen? Om deze vraag te beantwoorden, wordt het medicijn in de eerste fase getest op kleine groepen van 20 tot 80 gezonde vrijwilligers. In de klinische ligt de focus op bijwerkingen, wat de maximaal toelaatbare dosis is en hoe snel het medicijn in het lichaam wordt opgenomen en weer uitgescheiden.
Fase 2: Daarna is het de vraag of het medicijn ook echt werkt. Daarom is de medicijntest nu gericht op patiënten die aan de ziekte lijden waar het medicijn voor bedoeld is. Bij 100 tot 300 patiënten wordt gekeken hoe effectief het middel is en wordt de optimale dosis bepaald, dat is de concentratie waarbij het medicijn zowel veilig als effectief is.
Fase 3: Om vast te stellen of het medicijn goed genoeg is, wordt de optimale dosis in de derde fase toegediend aan grotere aantallen 1.000 tot 3.000 patiënten. Om het medicijn te kunnen vergelijken, is er een groep dat een al bestaand medicijn of een placebo (een nepmedicijn) toegediend krijgt. Na deze fase wordt het nieuwe medicijn geregistreerd en op de markt gebracht.
Fase 4: In de vierde en laatste fase houden medicijnontwikkelaars in grote groepen van vele duizenden patiënten bij wat de effecten zijn na langdurig gebruik en hoe het medicijn reageert op andere middelen.
Alles bij elkaar duurt het ontwikkelen van een nieuw medicijn gemiddeld 8 tot 12 jaar. Gemiddeld kost die ontwikkeling van begin tot eind ongeveer 700 miljoen euro per medicijn.
Vergelijken
Meestal wordt tijdens een klinische test een nieuw medicijn vergeleken met een bestaand middel of een placebo (iets dat op het medicijn lijkt maar niet werkzaam is). Zo wordt gekeken of het middel net zo goed of zelfs beter werkt dan het bestaande medicijn. Het komt ook voor dat tijdens of na de klinische test blijkt dat het nieuwe medicijn minder goed werkt dan het bestaande middel.
Vaak worden patiënten op basis van toeval in een behandelgroep ingedeeld. Dat heet randomisatie. Dit wordt gedaan om de groepen zoveel mogelijk gelijk te houden voor wat betreft de gezondheid van de patiënten. De resultaten van het onderzoek zijn onbetrouwbaar als bijvoorbeeld in de ene groep alleen hele zieke patiënten zitten en in de andere groep patiënten waar het al wat beter mee gaat.
Vaak is het nodig dat zowel de artsen als de patiënten niet weten wie welk middel krijgt toegediend. In zulke gevallen weet alleen de apotheker het. Zo’n onderzoek wordt dubbelblind genoemd. Dit wordt gedaan om te zorgen dat patiënten zo eerlijk mogelijk vertellen hoe ze zich voelen. Vervolgens schrijft de arts dat ook zo eerlijk mogelijk op want ook hij weet niet welk medicijn de patiënt krijgt en is daarom niet bevooroordeeld. Ook is de kans dat de arts de patiënt beïnvloedt kleiner als het onderzoek dubbelblind wordt uitgevoerd.
Soms gaat het mis
Het testen van nieuwe medicijnen op mensen gaat niet altijd goed. In juni 2001 stierf een 24-jarige vrijwilligster in Baltimore (VS) aan ademhalingsproblemen nadat ze een astmamedicijn uitprobeerde. Een half jaar later werd in Ierland een onderzoek naar een nieuw medicijn tegen Alzheimer stopgezet nadat 15 patiënten die het middel hadden gekregen een hersenontsteking opliepen. In maart 2006 belandden zes gezonde vrijwilligers in Engeland op de intensive care-afdeling nadat ze een nieuw medicijn tegen leukemie (bloedkanker) en reuma (gewrichtsaandoening) aan het testen waren. Ze kregen onverwacht last van hevige afweerreacties en hebben nu een verhoogde kans om kanker te krijgen. Het medicijn was van tevoren uitgeprobeerd op apen en knaagdieren en die hadden nergens last van.
In januari 2008 maakte het Universitair Medisch Centrum Utrecht bekend dat tussen 2004 en 2007 bij een proef met patiënten met ernstige acute alvleesklierontsteking een experimentele behandeling de kans op overlijden ongeveer verdubbelde. De patiënten kregen probiotica (zogenoemde goede bacteriën) toegediend. Uit eerdere kleine onderzoeken, gedaan in het buitenland, bleek juist dat het beter is om probiotica te geven aan patiënten met deze zeldzame, ernstige aandoening. Sommige van de overleden patiënten hadden waarschijnlijk nog geleefd als ze geen probiotica hadden gekregen.
Dit soort onverwachte effecten komen gelukkig zelden voor, maar laten wel zien dat het testen van nieuwe medicijnen op mensen nooit zonder risico is en dat het nodig is om ze goed te testen. Zo worden er niet meer mensen blootgesteld aan onwerkzame of gevaarlijke geneesmiddelen dan strikt noodzakelijk is. We kunnen veel leren van dierproeven, maar toch moeten medicijnen uiteindelijk altijd eerst op mensen getest worden voordat ze op de markt kunnen en mogen komen.
